Federico Barbarossa intraprese azioni ostili contro l'Impero bizantino durante la Terza Crociata, ma fu la Quarta che ebbe gli effetti più devastanti. Anche se l'intento della crociata era di conquistare l'Egitto, sotto l'influenza dei Veneziani e al comando del marchese del Monferrato, la crociata espugnò Costantinopoli nel 1204. Come risultato venne fondato un regno feudale di breve durata, l'Impero Latino (vedi Battaglia di Adrianopoli), e il potere bizantino fu indebolito permanentemente.
Dall'Impero Latino scaturirono tre Stati bizantini: l'Impero di Nicea, il Despotato d'Epiro e l'Impero di Trebisonda. Il primo, controllato dalla dinastia dei Paleologi, riuscì a riconquistare Costantinopoli nel 1261 e sconfisse l'Epiro, rivitalizzando l'Impero ma dando troppa attenzione all'Europa in un periodo in cui le province asiatiche avrebbero dovuto essere la preoccupazione principale.
A causa di due guerre civili logoranti e protratte nel tempo, l'Impero bizantino non si sollevò mai più e durante la sua ultima fase di vita, ovvero quella della dinastia Paleologa successiva alla quarta crociata, era solamente un potentato regionale di cultura greca, più che un impero.
L'Impero bizantino nel XV secolo
L'Impero bizantino nella metà del XV secolo
Per un po' di tempo l'impero sopravvisse semplicemente perché Selgiuchidi, Tartari (come erano chiamati i Mongoli) e persiani Safavidi erano troppo divisi per poter attaccare, però alla fine i Turchi ottomani invasero tutti i possedimenti con l'eccezione di alcune città portuali. Gli Ottomani (nucleo originario del futuro Impero ottomano) costituirono uno Stato indipendente sostituendosi al Sultanato di Rum, retto dai Selgiuchidi (ormai declinante dopo la sconfitta nel 1243 per mano mongola nella battaglia di Köse Dağ) per merito di ʿOthmān I Ghāzī, figlio di Ertuğrul, il cui nome, a partire dal 1281, servirà a indicare la dinastia ottomana da lui fondata.
L'Impero si appellò all'occidente in cerca di aiuto, tuttavia i diversi stati europei posero come condizione la riunificazione della Chiesa cattolica e di quella Ortodossa. L'unità delle Chiese fu considerata e occasionalmente imposta legalmente, eppure i cristiani ortodossi non accettarono il cattolicesimo romano. Alcuni combattenti occidentali arrivarono in aiuto di Bisanzio, ma molti preferirono lasciar soccombere l'Impero e non fecero nulla quando gli Ottomani conquistarono i territori rimanenti. La salvezza momentanea di Costantinopoli fu l'arrivo dei Timuridi guidati da Tamerlano, che nella battaglia di Ancyra sconfissero pesantemente gli Ottomani, catturando il loro Sultano Bayezid I.
Costantinopoli fu in principio risparmiata grazie alle sue possenti difese, però, con l'avvento dei cannoni, le mura (che in oltre 1000 anni erano state superate solo dalla quarta crociata) ora non offrivano più una protezione adeguata di fronte alla nuova tecnologia. La caduta di Costantinopoli alla fine arrivò martedì 29 maggio 1453, dopo un assedio di due mesi comandato da Maometto II. Costantino XI Paleologo, nonostante gli fosse stato consigliato di fuggire in Morea, volle restare nella città fondata dall'omonimo Imperatore romano Costantino il Grande e fu visto per l'ultima volta quando entrava in combattimento contro i Giannizzeri ottomani che avanzavano pericolosamente, presumibilmente perdendo la vita sul campo. Maometto II conquistò anche Mistra nel 1460 e Trebisonda nel 1461, ponendo così fine agli ultimi baluardi bizantini.
